Inibitori dell’SGLT2

 Tra i nuovi farmaci utilizzati nei soggetti affetti da diabete mellito di tipo 2 (DM2), gli inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) stanno sempre più attirando l’interesse del clinico. Gli inibitori SGLT2 agiscono a livello del tubulo contorto prossimale renale, dove vanno a bloccare i co-trasportatori sodio-glucosio (da ciò deriva la sigla Sodium-glucose co-transporter-2) che trasportano il sodio e il glucosio e ne inibiscono il riassorbimento a livello dl tubulo renale, in altre parole inducono un glicosuria forzata. L’EMA ha al momento approvato per la commercializzazione Canagliflozin, Dapagliflozin e Empagliflozin.

Questi farmaci oltre a ridurre in modo sensibile la glicemia, sono molto efficaci a ridurre il profilo di rischio cardiovascolare: in particolare i risultati dello studio EMPA-REG OUTCOME hanno dimostrato che la somministrazione di empagliflozin ha ridotto il rischio di mortalità per eventi cardiovascolari del 38% rispetto a placebo, in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata, quando aggiunto a terapia standard.

Inibitori SGLT2 lavorano nei seguenti modi[1]:

  • Ridurre la quantità di glucosio riassorbita dai reni in modo che venga eliminato nelle urine.
  • Ridurre la quantità di glucosio nel sangue.

In pratica, gli inibitori SGLT2 agiscono a livello del tubulo contorto prossimale renale, dove vanno a bloccare i co-trasportatori sodio-glucosio (da ciò deriva la sigla Sodium-glucose co-transporter-2) che trasportano il sodio e il glucosio e ne inibiscono il riassorbimento a livello dl tubulo renale, in altre parole inducono un glicosuria forzata, permettendo l’eliminazione del glucosio per via urinaria, portando inoltre ad un significativo calo ponderale, riducendo la pressione arteriosa e riducono i livelli di uricemia[2]. La glicosuria rappresenta la presenza nelle urine di zuccheri, e In caso di iperglicemia, la capacità di riassorbimento del tubulo può risultare insufficiente, e si avrà appunto glicosuria. Tale fenomeno è solitamente riconducibile al riassorbimento del glucosio a livello della prima metà del tubulo prossimale, affidato al trasportatore SGLT2, un sinporto sodio-glucosio posto sulla membrana luminale della cellula tubulare. Tale meccanismo si dice essere limitato dal trasporto tubulare massimo, ovvero correlato direttamente con il carico filtrato del glucosio.

Nei diabetici, l’aumentato riassorbimento di glucosio a livello del tubulo prossimale è accompagnato da un aumentato cotrasporto glucosio-Na+ , e dalla conseguente riduzione dell’afflusso di NaCl alla macula densa. In diversi studi è stato provato che la somministrazione di inibitori degli SGLT2 sia in grado di provocare un’inibizione acuta del cotrasporto prossimale glucosio-Na+  e un incremento dell’escrezione di Na+.

Sono completamente insulino indipendenti nel loro meccanismo di azione, quindi possono essere utilizzati sia in monoterapia, sia in aggiunta a qualsiasi altro farmaco dell’armamentario terapeutico che si una di solito nel trattamento del diabete di tipo 2, insulina compresa[3]. Questi farmaci offrono la possibilità di controllare la glicemia del paziente con diabete mellito di tipo 2 con un meccanismo d’azione innovativo incentrato sulla capacità che ha il rene di riassorbire tutto il glucosio presente nell’ultrafiltrato[4]. Vengono assunti una volta al giorno e, pur essendo approvati per uso sia in monoterapia che in varie combinazioni con altri ipoglicemizzanti, sono in realtà rimborsate in Italia solo in monoterapia, in combinazione con metformina e/o in combinazione con insulina.

In presenza di iperglicemia, il rene riesce ad adeguare la sua capacità riassorbitiva attraverso una sovraespressione degli SGLT-2 e solo quando la glicemia supera la soglia di saturazione dei trasportatori, compare la glicosuria. Il rene ha un ruolo importante nell’omeostasi del glucosio, prevalentemente attraverso il riassorbimento tubulare del glucosio ultrafiltrato a livello glomerulare. A livello delle cellule tubulari prossimali, ed in particolare sulla membrana apicale (orletto a spazzola), il glucosio filtrato a livello glomerulare viene attivamente riassorbito attraverso i trasportatori SodioGlucosio, SGLT1 e SGLT2. I SGLT2, localizzati nel segmento S1 del tubulo prossimale renale, sono responsabili dell’80-90% del riassorbimento del glucosio con un sistema a bassa affinità ed alta capacità[5].

L’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali) al momento ha approvato la commercializzazione di canagliflozin, dapagliflozin ed empagliflozin. Gli SGLT2 attualmente disponibili dunque sono:


[1] M.C. Ponziani, R. Assaloni, G. Corigliano, A. Giancaterini, G. Magro, F. Strollo, F. Tuccinardi, Il Giornale di AMD, 2015;18; 2S:25-41

[2]Stagno, Gaudenzio, and Marco Passamonti. “Gli SGLT2 inibitori.” Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche: 54.

[3] Intervista allla Dr.ssa Anna Solini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa

[4] Insalaco, Monica. “Gli inibitori del trasportatore Sodio-Glucosio di tipo 2 (SGLT2) nell’Insufficienza Renale Cronica Inibitori degli SGLT2 e IRC Gli inibitori del trasportatore Sodio-Glucosio di tipo 2 (SGLT2) nell’insufficienza renale cronica Sodium Glucose Co-transporter Type 2 (SGLT2) Inhibitors in CKD.”

[5] Kanai, Yoshikatsu, et al. “The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2. Delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D-glucose.” Journal of Clinical Investigation 93.1 (1994): 397.

© Vincenzo Napoleone

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